用于癌症治疗的新实体

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用于癌症治疗的新实体

时间:2019-11-26本站浏览次数:303

       

用于癌症治疗的新实体

描述了用DNA重组技术产生的新的分子嵌合体。它们包含一个连于其上的靶组织特异性转录调控顺序,该顺序控制一种杂合酶如水痘带状疱疹病毒胸苷激酶基因的表达。将分子嵌合体包装到能够感染哺乳动物组织的合成还原病毒颗粒中。该颗粒则可以给患者施用,转录调控顺序将在靶组织(如癌组织)中被选择性地转录激活。施用能被酶选择性代谢的化合物,将就地产生细胞毒性或细胞抑制性代谢物,从而选择性地杀伤靶细胞或抑制其生长。

因此,本发明的一个优选方案提供一种还原病毒穿梭载体,该载体包含一个DNA顺序,其中含有一个5′病毒LTR顺序、一个顺式作用的泼西(psi)包衣壳顺序、一个如前面所限定的分子嵌合体、以及一个3′病毒LTR顺序(图4A和图4B)。

9-(β-D-呋喃阿拉伯糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤(称为ara-m)可被VZV胸苷激酶选择性地单磷酸化,并在随后的合成代谢中转化为细胞毒性的araATP。图9证实,用含有pCR74或pCR78的病毒感染并在3H标记的9-(β-D-呋喃阿拉伯糖基)-6-甲氧基-9H-嘌呤存在下培养的HepG2细胞,形成大量的细胞毒性3H-araATP。

实施例中所用的还原病毒载体是以莫洛尼氏鼠白血病毒为基础的,但应该认识到,也可使用其它载体。这些含有NEO基因作为可选择标记的载体已有记载,例如N2载体(Science  230:1395-1398,1985)。

图4A:含有甲胎蛋白/VZV胸苷激酶分子嵌合体的原病毒形式的还原病毒。

pCR77已于1989年8月18日保藏于ATCC,登记号为ATCC  68079。

因此,本发明的第四方面提供一种感染性病毒粒子,它包含一个如上所述的还原病毒穿梭载体,所述载体被包衣壳在病毒蛋白内,从而产生感染性的复制缺陷型人工还原病毒。

表1用含有ALB/VZV胸苷激酶嵌合体(pCR  74)或AFP/VZV胸苷激酶嵌合体(pCR  78)的复制缺陷型全长人工还原病毒感染的Hep  G2细胞中VZV胸苷激酶的活性。VZV胸苷激酶的活性定量为每30分钟、每毫克细胞蛋白中被磷酸化的araM的量。

应该认识到,当R3不为酰基时,式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物可以以其互变异构形式存在。特别优选的式Ⅰ和Ⅱ化合物是9-β-呋喃阿拉伯糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤和1-(β-D-呋喃阿拉伯糖基)-5-丙基尿嘧啶。

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